磷脂酰肌醇-3-激酶α（PI3Kα）的过度活化是多种实体瘤存活、增殖和助长的要害阶梯。PI3Kα当作抗肿瘤诊治的进军靶点国产 porn，其高聘任性扼制剂的发现成为抗肿瘤药物研发的热门，亦然难点。
Alpelisib是人人首个，亦然惟一上市的PI3Kα聘任性扼制剂，而我国尚无上市的自主常识产权的PI3Kα聘任性扼制剂。PI3Kα聘任性扼制剂的发现极富挑战性，领先I类PI3K四个亚型（PI3Kα、β、δ、γ）的序列同源性和结构保守性高，高度聘任性扼制PI3Kα难于扫尾。其次，PI3Kα当作热门靶点，西洋制药公司已报说念多种骨架结构的PI3Kα扼制剂，发现改换骨架并得回常识产权更是费劲重重。西安交通大学药学院李义平讲明团队和佛罗里达大学药学院李成龙讲明长久开展海外互助，辛苦于于改换药物的发现。针对PI3Kα聘任性扼制剂的发现，历经十年，在遐想合成的600多个6H-苯并[c]苯并吡喃母核化合物中，发现了全新结构、具有王人备自主常识产权的PI3Kα聘任性扼制剂，编号为XJTU-L453。
XJTU-L453对PI3Kα具有高度聘任性扼制作用，扼制活性和聘任性均高于诺华已上市的药物alpelisib。通过分子能源学模拟，发现XJTU-L453的3位侧链与非保守氨基酸Gln859以及9位嘧啶环上的乙氨基与疏水核糖口袋的互相作用是其具有高度聘任性的分子机制。在细胞水平上，阐发XJTU-L453对PI3Kα突变型乳腺癌细胞T-47D（H1047R）和MCF-7（E545K）具有显耀的增殖扼制作用，扼制活性强于alpelisib。在机制上，阐发XJTU-L453扼制PI3K/AKT/mTOR信号通路，拆开细胞周期到G0/G1期，并指令细胞凋一火。为进一步不雅察XJTU-L453的体内作用，在大鼠药动学谈判中，发现XJTU-L453药动学性质高超，接纳速即，摈斥较快，Cmax、AUC0-t与剂量具有较好的线性相干，生物利费用为37%-41%。在荷瘤（MCF-7）重度免疫劣势NCG鼠模子中，阐发XJTU-L453具有显著的体内抗肿瘤作用，并在给药技巧，各组NCG鼠体重冉冉增多，体重无显著判袂，教唆XJTU-L453安全性较好。谈判发现了新结构类型的PI3Kα聘任性扼制剂，阐发了XJTU-L453是高聘任性PI3Kα扼制剂，具有显耀的体表里活性和高超的药动学性质，为建树自主常识产权的抗肿瘤改换药物提供了强力相沿。当今，团队已运转了XJTU-L453的临床前谈判使命。
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XJTU-L453与PI3Kα催化活性区 (PDB ID: 5DXT)的迎合风物
XJTU-L453对荷瘤（MCF-7）重度免疫劣势NCG鼠的体内抗乳腺癌作用
XJTU-L453的发现使命近日以《新式6H-苯并[c]苯并吡喃系列PI3Kα聘任性扼制剂的合理遐想》（The Rational Design of a Novel 6H-Benzo[c]chromen Series as Selective PI3Kα Inhibitors）为题在《药圆寂学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表。西安交通大学药学院硕士生冯恒和第一从属病院生物样本信息资源中心师雪为共同第一作家，西安交通大学药学院李义平讲明和佛罗里达大学药学院李成龙讲明为通信作家。该项谈判得到了国度当然科学基金和陕西省科技计算项策画支握。
论文齐集：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00992